Opzet

Er zijn vijf aandachtgebieden gedefinieerd waarin de onderliggende pathogenese wordt onderzocht. De vijf aandachtsgebieden zijn antifosfolipiden antistoffen, fibrinolyse, coagulatie en antistolling, samenstelling van de trombus en het identificeren van moleculaire spelers en mogelijke biomarkers voor trombose door gebruik te maken van genetische en proteomische analyses. Voor elk aandachtsgebied, zijn er teams met experts van verschillende instellingen gevormd om de verschillende verantwoordelijke mechanismen te onderzoeken. Er zal gebruik worden gemaakt van restmaterialen verzameld door de verschillende biobanken om deze vragen te beantwoorden.

Om de coagulopathie die wordt gezien bij COVID-19 patienten volledig te begrijpen en mogelijke interventies te testen in vitro modellen, is het essentieel om zowel het virus als de reactie van de gastheer te bestuderen. In dit werkpakket wordt er gefocust op het bestuderen van de kinetiek en dynamiek van COVID-19 en de effecten hiervan op endotheelcellen en co-culture modellen. Op deze manier is het mogelijk om de direct effecten van SARS-CoV-2 infectie op het endotheel te onderscheiden van andere bekende oorzaken van endotheel schade die kunnen bijdragen tot de pathogenese van COVID-19. In dit werkpakket zijn er vier subdoelen opgesteld om de effecten van Sars-CoV-2 infectie op de functie van endotheelcellen van het longvaatbed en zijn rol in de COVID-19 coagulopathie te bestuderen. De rol van respiratoire epitheelcellen en geactiveerde monocyten in het ontstaan van een procoagulante toestand in endotheelcellen van het longvaatbed worden onderzocht. Daarnaast worden mogelijke effecten van niet-neutraliserende antistoffen op de mate van geïnfecteerde respiratoire endotheelcellen, epitheelcellen en monocyten onderzocht. Als laatste, zal de data die worden verzameld in de in-vitro experimenten worden gecorreleerd met data van obducties.

Dit werkpakket vormt samen met werkpakket 4 en 5 de klinische studies. In werkpakket 3 worden de klinische data van de samenwerkende Nederlandse ziekenhuizen worden gecombineerd, waarbij er zowel gebruik zal worden gemaakt van data in de al reeds bestaande databasen als van data die gericht zal worden verzameld. Variatie in tijd (voor en na publicatie van de nationale richtlijn) en variatie tussen ziekenhuizen zal worden gebruikt om de verschillende tromboseprofylaxe protocollen met elkaar te vergelijken. De belangrijkste uitkomsten zijn geassocieerde COVID-19 trombose, ernstige bloedingen en mortaliteit. Daarnaast zal het consortium het deelnemen van Nederlandse ziekenhuizen aan internationale RCTs faciliteren en organiseren om de vraag of therapeutische heparine superior is ten opzichte van standaard profylaxe te kunnen beantwoorden. Bovendien willen wij de effectiviteit en veiligheid van de ingestelde behandeling onderzoeken. Alle patiënten met COVID-19 infectie die een veneuze trombose ontwikkelen zullen na ziekenhuisopname worden vervolgd. Deze groep patiënten zal worden vergeleken met verschillende cohorten van patiënten met alleen een veneuze trombose om het effect en veiligheid van trombosebehandeling bij COVID-19 geassocieerde trombose te beoordelen. Als laatste zullen wij ook de invloed van antistolling op de COVID-19 coagulopathie onderzoeken, onder andere middels het uitvoeren van antiXA, trombine generatie en ROTEM metingen bij patiënten met antistolling. Ook zullen de uitkomsten van patiënten met een COVID-19 infectie die gebruik maken van antistolling worden vergeleken met patiënten zonder antistolling.

Dit werkpakket heeft als doel om het risico op veneuze trombose in opgenomen patienten met een COVID-19 infectie te voorspellen. Hiervoor zal data van alle opgenomen patiënten met een COVID-19 infectie worden verzameld. Deze data zal worden verrijkt met routine lab parameters, radiologie data en post mortem data. Met deze data zal er een dynamische predictiemodel, om het individuele risico op veneuze trombose te voorspellen, worden ontwikkeld en gevalideerd. Daarna zullen er aparte modellen worden gecreëerd en worden vergeleken tussen de verschillende fenotypen van veneuze trombose en tussen patiënten op de IC en de afdeling. Uiteindelijk zullen er dynamische predictie modellen worden ontwikkeld die het risico op veneuze trombose op specifieke dagen tijdens en na opname kunnen voorspellen.

In het laatste werkpakket wordt de impact en de lange termijn consequenties van COVID-19 geassocieerde trombose onderzocht. In de deelnemende ziekenhuizen zijn follow-up poli’s opgezet voor alle COVID-19 patiënten volgens de structuur beschreven in de Nederlandse richtlijnen. Deze follow-up bevat inspanningstesten, longfunctietesten en het afnemen van patient reported outcome measures (PROMs). Door deze uitgebreide follow-up kunnen alle patiënten met een symptomatische veneuze trombose worden geïdentificeerd. Op basis hiervan kunnen de (cumulatieve) incidenties van veneuze trombose worden berekend voor de periode na opname. Daarnaast zullen alle patiënten met COVID-19 geassocieerde trombose een follow-up schema volgen waarbij afhankelijk van het type veneuze trombose verschillende vraaglijsten, scores en testen worden ingezet. Bij patienten met een diep veneuze trombose zal de villalta score op drie en zes maanden worden berekend en de echo van het been worden gemaakt. Hierop kan de resolutie van resthrombi worden vastgesteld. Bij patienten met een longembolie zal er een ECG en NT-proBNP worden afgenomen indien er sprake is van benauwdheid of functionele beperkingen. Indien deze afwijkend is zal er een perfussiescan, echocardiografie en/of CPET worden uitgevoerd. Met al deze verzamelde data kunnen wij de prevalentie, ernst en impact van persisterende afwijkingen beoordelen. Deze resultaten worden vergeleken met 2 controle cohorten om de extra impact van de combinatie COVID-19 en veneuze trombose bepalen.